胞命运特异性通常被认为由转录调控决定，研究发现中间代谢相关分子也参与其中。比如α-酮戊二酸（α-KG），它既是三羧酸（TCA）循环能量生产与生物合成的中间产物，也是染色质修饰酶的辅助因子。
美国Scott W. Lowe研究团队，通过转基因小鼠模型和类器官研究揭示：α-KG脱氢酶复合体的酶亚基2-邻戊二酸脱氢酶（OGDH）具有双重特异性作用：在吸收细胞中，上调OGDH，满足肠上皮细胞生物能量与生物合成需求；在分泌细胞中，OGDH下调，提高α-KG水平，促进细胞分化。
在哺乳动物肠道中，细胞的分化与再生对维持生命体正常运行至关重要。肠干细胞（ISCs）具备自我更新和分化形成肠上皮细胞的能力，在这过程中需要不同的生物能量和生物合成，以支持不同细胞类型。线粒体代谢与TCA循环连接直接影响细胞状态转换或通过产生代谢物作为染色质修饰酶的关键共底物。而α-KG是TCA循环的中间组分，产生代谢物作为染色质修饰酶的关键共底物。
> 肠道谱系的代谢差异 <
以小鼠肠作为多系组织分化和再生模型，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和定量PCR（qPCR）显示，发现肠道吸收细胞与分泌细胞存在显著的代谢异质性：吸收细胞为大多数TCA循环酶的富集表达（OGDH及TCA循环核心酶）；分泌细胞的特征是TCA循环基因和OGDH的表达水平降低。ICS分化可能与代谢需求和肠道分化过程中α-KG丰度有关，每个谱系通过差异调节TCA循环输出来实现不同的代谢需求。
研究结果表明，TCA循环酶的表达差异可能与代谢需求和肠道分化过程中α-KG丰度有关，驱动肠道细胞向吸收或分泌谱系的分化。
此外，下调OGDH有助于在分泌谱系特化期间提高α-KG/琥珀酸比，ATP生成减少50%。
这些结果表明，OGDH的表达差异通过调控α-KG水平，驱动肠道细胞向吸收或细胞的分化。
> OGDH在细胞命运中的不同作用 <
通过转基因小鼠并结合类器官培养模型，探究 α-KG脱氢酶复合体亚基OGDH在肠道细胞分化中的作用及机制。
在吸收细胞中，OGDH缺失导致ATP合成减少50%，细胞周期停滞，并引发细胞凋亡；而在分泌细胞前体中，OGDH敲除或外源性α-KG补充可显著促进杯状细胞和潘氏细胞的分化，且α-KG通过抑制L-2HG（α-KG竞争性抑制剂）积累，提高5hmC水平，驱动分泌细胞特异性基因（如Spdef）的去甲基化。
可见，OGDH通过动态调控α-KG代谢，既维持吸收细胞的能量需求，又通过表观遗传机制推动分泌细胞分化。
> OGDH驱动的特定血统机制 <
研究显示α-KG通过激活TET等，α-KG依赖性双氧酶，催化5mC转化为5hmC以逆转DNA甲基化，促进肠道分泌谱系分化，且分泌祖细胞中5hmC水平、α-KG与L-2HG比率均更高，而抑制α-KG活性会下调分泌标志物；同时，OGDH缺失会损害吸收细胞（pAbs）的线粒体功能，导致ATP生成减少、TCA循环中间体匮乏、AMP/ATP比率升高，虽伴随还原性羧化等补偿机制仍无法维持能量需求，最终引发细胞死亡，补充DM-琥珀酸酯可缓解该死亡，凸显TCA循环扰动对肠道上皮细胞谱系命运的特异性影响。
> HNF4调节Ogdh在肠上皮细胞中 <
研究发现谱系定义转录因子HNF4作为肠上皮谱系特化主要调控因子，在吸收谱系中表达水平显著高于分泌祖细胞，其可直接结合OGDH启动子调控其转录，敲降 Hnf4a和Hnf4g会降低OGDH表达并促使肠干细胞向分泌谱系分化，揭示HNF4 通过调控OGDH等代谢酶维持吸收细胞能量平衡与生存，实现转录调控与代谢通路的交叉对话以决定细胞分化方向。
> OGDH在体内肠内稳态中的作用 <
研究者通过DSS诱导的急慢性结肠炎模型结合OGDH特异性敲除或α-KG补充实验，发现OGDH对肠道再生具双向调控作用：炎症早期抑制OGDH可减少吸收细胞过度增殖、降低促炎因子水平以缓解肠道损伤。α-KG处理则通过提升5hmC水平促进分泌祖细胞向杯状细胞和潘氏细胞分化；慢性模型中OGDH敲除小鼠结肠修复能力增强且免疫微环境改善，人类溃疡性结肠炎活检也显示OGDH高表达与炎症程度正相关，证实靶向OGDH通过 “代谢-表观遗传” 轴重塑肠道再生微环境，为炎症性肠病治疗提供新策略。
研究表明，抑制肠上皮OGDH可恢复α-KG水平，促进分泌祖细胞向杯状细胞等分化，加速结肠炎模型中的肠道组织修复，表现为结肠结构改善、溃疡减少、体重损失减轻等；补充α-KG同样能通过增强分泌谱系分化改善急慢性结肠炎及免疫介导的结肠炎损伤，且α-KG可诱导分泌祖细胞脱分化补充肠干细胞池。揭示α-KG通过调控分泌细胞分化与再生可塑性，在肠道修复中发挥关键作用，为靶向OGDH/α-KG轴治疗炎症性肠病提供依据。
汉和生物α-酮戊二酸及钙盐获批食品生产许可证
2025年3月7日，汉和生物α-酮戊二酸及钙盐获批食品生产许可证
使用汉和生物的食品级α-酮戊二酸钙原料制备